閏十月，呂蒙奉孫權(quán)之召返回建業(yè)，途經(jīng)蕪湖，定威校尉陸遜(孫策之婿)前來拜見，對呂蒙說：“關(guān)羽接境，如何遠(yuǎn)下，后不當(dāng)可憂也？”呂蒙說：“誠如來言，然我病篤�！标戇d：“羽矜其驍氣，陵轢于人。始有大功，意驕志逸，但務(wù)北進(jìn)，未嫌于我，有相聞病，必益無備。今出其不意，自可禽制。下見至尊，宜好為計(jì)。”呂蒙大驚，但為不泄露軍機(jī)，便說：“羽素勇猛，既難為敵，且已據(jù)荊州，恩信大行，兼始有功，膽勢益盛，未易圖也”(《三國志·吳書·陸遜傳》)。經(jīng)此番交談，呂蒙發(fā)現(xiàn)陸遜是可用之才。后呂蒙拜見孫權(quán)，孫權(quán)問誰可以替他在陸口指揮，呂蒙極力推薦陸遜，并說：“陸遜意思深長，才堪負(fù)重，觀其規(guī)慮，終可大任。而未有遠(yuǎn)名，非羽所忌，無復(fù)是過。若用之，當(dāng)令外自韜隱，內(nèi)察形便，然后可克”(《三國志·吳書·陸遜傳》)。孫權(quán)下令，由陸遜代替呂蒙。陸遜來到陸口，馬上寫信給關(guān)羽，表示自己對他的仰慕，開且表示絕不與關(guān)羽為敵。關(guān)羽愈發(fā)大意。
曹操從漢中回長安，派于禁增援樊城。關(guān)羽水淹七軍，俘于禁、斬龐德，一時威震華夏。關(guān)羽新得人馬數(shù)萬，糧食匱乏。關(guān)羽在為解燃眉之急，竟擅自強(qiáng)占東吳貯藏在湘關(guān)的糧食。孫權(quán)得知此事，覺時機(jī)成熟，便命呂蒙為大都督，發(fā)兵襲擊關(guān)羽的后方。
是年十一月，孫權(quán)任命呂蒙為大都督，率軍隱蔽前出，進(jìn)至尋陽(今湖北廣濟(jì)東北)，把精銳士卒埋伏在偽裝的商船中，令將士身穿白衣，化裝成商人，募百姓搖櫓劃槳，晝夜兼程，溯江急駛，直向江陵進(jìn)襲，一切都進(jìn)行得十分隱蔽和詭密。駐守江防的蜀軍士兵被偽裝的吳軍所騙，猝不及防，全部被俘虜，江陵城內(nèi)空虛，陷入混亂。呂蒙先讓原騎都尉虞翻寫信誘降駐守公安(今湖北公安北)的蜀將傅士仁，又使傅士仁引吳軍迫降守江陵的蜀南郡太守糜芳。糜芳獻(xiàn)城出迎，呂蒙遂率大軍進(jìn)據(jù)江陵，從而，一舉奪回蜀長期占據(jù)的荊州。而驕傲輕敵的關(guān)羽，對呂蒙的襲擊行動竟一無所覺。將關(guān)羽部下的家屬全部抓獲，厚加撫慰，并下令軍中，不得騷擾百姓，不得擅人民家有所索取。
時呂蒙手下有一個汝南籍的軍士，相傳是呂蒙的堂弟，拿了民家一斗笠，來覆蓋官府的鎧甲。呂蒙認(rèn)為，鎧甲雖是公家器物，但擅取民家斗笠還是犯了軍令。揮淚將他斬首。于是軍中震栗，以致路不拾遺。
呂蒙還派人早晚慰問年長之人，關(guān)心他們的生活，補(bǔ)給不足。若有人生病，就送去醫(yī)藥，有人饑寒，就送去糧食和衣服。關(guān)羽府庫中的財寶，呂蒙一毫不取，全部封存。
時關(guān)羽正與徐晃對峙，聞江陵失守，大驚，急忙從樊城撤軍而回�；剀娡局�，數(shù)次派人與蒙呂蒙聯(lián)絡(luò)，呂蒙熱情接待關(guān)羽派來的使者，帶他到城中周游，讓他到將士們家中去慰問，于是，有的人親筆寫信，說得到呂蒙厚待。使者回到關(guān)羽軍中，將士們得知家中不但平安無事，而且所受到的優(yōu)撫超過了平時，故軍無斗志。
此時，孫權(quán)已先到達(dá)江陵，派陸遜攻占夷陵、秭歸(今湖北秭歸)，切斷關(guān)羽入川退路。關(guān)羽向駐扎上庸的蜀將劉封、孟達(dá)求援，被拒絕。關(guān)羽陷于進(jìn)退失據(jù)，腹背受敵的困境，遂西走麥城(今湖北當(dāng)陽東南)。是年十二月，關(guān)羽率少數(shù)騎兵從麥城突圍，西逃璋鄉(xiāng)(當(dāng)陽縣東北)，其部下皆降于孫權(quán)。孫權(quán)又派朱然、潘璋截斷了他的道路，關(guān)羽父子最終為潘璋部司馬馬忠擒獲，斬首，荊州遂平。
江陵一戰(zhàn)，呂蒙立功至巨，孫權(quán)任命他為南郡太守，封孱陵侯，賜錢一億，黃金五百斤。呂蒙推辭再三，不肯接受金錢，孫權(quán)不許。封爵還未頒布，呂蒙疾病發(fā)作。孫權(quán)時在公安，就把呂蒙接來安置在內(nèi)殿，千方百計(jì)診治護(hù)理，并且下令，在國內(nèi)招募醫(yī)者，有能治好呂蒙病的人，賞賜千金。
孫權(quán)盡心為呂蒙治療，每當(dāng)醫(yī)者給呂蒙針灸，孫權(quán)就為之難過。孫權(quán)想多看看呂蒙，又怕他太過勞碌，于是命人鑿?fù)▔Ρ诎抵杏^看。如發(fā)現(xiàn)呂蒙吃下點(diǎn)東西，孫權(quán)就高興，對手下人有說有笑；如發(fā)現(xiàn)呂蒙不進(jìn)飲食，孫權(quán)就長吁短嘆，夜不能寐。呂蒙病情略有好轉(zhuǎn)，孫權(quán)就下達(dá)赦令，讓群臣都來慶賀。后來，呂蒙病情加重，孫權(quán)親自到床前探視，命道士為他祈禱，想保全他的性命。但呂蒙終于在內(nèi)殿中去世，死時四十二歲。孫權(quán)悲痛萬分，縮食減眠以示哀悼。
呂蒙生前，所得的金銀財寶和各種賞賜都交到府庫中收藏。他命令主管人員，待其死后，把這些全部還給朝廷。他還留下遺言，喪事務(wù)求儉約，不得奢侈。孫權(quán)知后，愈益悲傷。
呂蒙早年果敢有膽，后來折節(jié)讀書，識見精博，漸能克己讓人，有國士之風(fēng)。
呂蒙他年輕時，曾因部下的事被江夏太守蔡遺告發(fā)，他一點(diǎn)也不怨恨。后來，豫章太守顧邵去世，孫權(quán)詢問他應(yīng)該讓誰接替顧劭，他推薦蔡遺。孫權(quán)見他不念前嫌，十分高興，笑著對他說：“君欲為祁奚耶”(《三國志·吳書·呂蒙傳》)？于是用之。
大將甘寧性
